Isaacs zählt zu den vielseitigsten Charakterdarstellern seiner Generation. Er stand mit Stars wie Matt Damon, John Cusack und Steve Buscemi vor der Kamera und arbeitete mit international gefeierten Regisseuren wie Ridley Scott und Roland Emmerich. Seine außergewöhnliche Arbeitsintensität und künstlerische Bandbreite spiegeln sich in einer beeindruckenden Filmografie wider: In manchen Jahren wirkt er an bis zu zwölf Produktionen gleichzeitig mit und entwickelt parallel unterschiedlichste Rollenprofile.
Weltweite Bekanntheit erlangte Isaacs unter anderem als Lucius Malfoy in der „Harry Potter“-Reihe, als Captain Gabriel Lorca in „Star Trek: Discovery“ oder als Captain Hook in „Peter Pan“. Mit seinen intensiven und vielschichtigen Darstellungen prägte er zudem erfolgreiche Serienproduktionen wie „Brotherhood“ und „The White Lotus“.
Besonders geschätzt wird Isaacs für seine Fähigkeit, komplexe Figuren mit außergewöhnlicher Tiefe zu gestalten. Gerade als Antagonist entfaltet er eine enorme Präsenz und verleiht selbst Nebenrollen eine Intensität, die oft zum Gesprächsthema von Publikum und Kritik wird. Seine Darstellung des brutalen Colonels in „The Patriot“ sorgte international für Aufmerksamkeit und wurde von vielen Kritikern als preiswürdig diskutiert.